腫瘤的免疫治療是以激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。腫瘤免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的研究方向之一。

　　在過去不久的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎熱門獲獎名單中，腫瘤治療力壓群雄，被大家看好，雖然最后獎項(xiàng)被日本分子細(xì)胞生物學(xué)家大隅良典以細(xì)胞自噬機(jī)制研究成果摘得，但腫瘤免疫治療仍然得到了相當(dāng)多的關(guān)注和肯定。

　　PD-1(programmed death-1)是在凋亡的T細(xì)胞雜交瘤中得到的，由于其和細(xì)胞凋亡相關(guān)而被命名為程序性死亡-1受體，PD-1程序性死亡受體是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。PD-1主要在激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞中表達(dá)，是激活型T細(xì)胞的一種表面受體。上海創(chuàng)賽科技提供重組人PD-L1，rHu PD-L1-Fc蛋白,品牌：博飛美科，商品編號：C22-100-84f-500μg，價(jià)格8850元。

　　PD-1有兩個配體，分別是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。機(jī)體內(nèi)的腫瘤微環(huán)境會誘導(dǎo)浸潤的T細(xì)胞高表達(dá)PD-1分子，腫瘤細(xì)胞會高表達(dá)PD-1的配體PD-L1和PD-L2，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中PD-1通路持續(xù)激活。PD-L1與PD-1聯(lián)接后，T細(xì)胞功能被抑制，不能向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊腫瘤的信號。 PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，阻斷負(fù)向調(diào)控信號，使T細(xì)胞恢復(fù)活性，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答。PD-1和PD-L1的抑制劑在多種腫瘤中療效顯著。本文就PD-1/PD-L1抑制劑的現(xiàn)況及對惡性腫瘤特別是肺癌臨床療效的研究進(jìn)展進(jìn)行簡單介紹。

　　一、PD-1/PD-L1抑制劑的研究現(xiàn)況

　　1、pembrolizumab(Keytruda) pembrolizumab是一種高親和力的結(jié)合PD-1的人源化IgG4-kappa抗體。美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)pembrolizumab用于治療晚期或無法手術(shù)切除的對其他藥物無響應(yīng)的黑色素瘤。一項(xiàng)單獨(dú)使用治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-001)結(jié)果表明，pembrolizumab的毒副反應(yīng)?？杀换颊呓邮?，3~5級不良事件率較低,晚期NSCLC患者對其耐受良好，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1患者的療效改善明顯。目前FDA已批準(zhǔn)用于治療既往化療或靶向治療失敗的非小細(xì)胞肺癌，是首個被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌的免疫治療藥物。

　　2、nivolumab(Opdivo) nivolumab是一種抗PD-1的單克隆藥物，僅作為二線或三線治療藥物被研發(fā)出來。nivolumab現(xiàn)已被FDA批準(zhǔn)用于鱗狀細(xì)胞肺癌的二線治療。有研究表明，pembrolizumab和nivolumab的治療效果相近。研究評估了PD-L1的表達(dá)，雖評分標(biāo)準(zhǔn)不同，但結(jié)果類似，PD-L1表達(dá)的患者療效比較明顯。目前nivolumab已在日本上市，適應(yīng)證是黑色素瘤，而其在美國提交上市申請的適應(yīng)證為非小細(xì)胞肺癌。此外，處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的適應(yīng)證還包括腎細(xì)胞癌。

　　3、其他

　　PD-L1抑制劑avelumab(MSB0010718C)是完全人源化的PD-L1IgG1抗體，其抑制PD-1與PD-L1的結(jié)合。早期研究提示其抗腫瘤機(jī)制還可能與抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性相關(guān),可用于卵巢癌及胃癌的治療。目前avelumab還被用于嘗試治療多種實(shí)體瘤，尤其是非小細(xì)胞肺癌和Merkel細(xì)胞癌。

　　MP-DL3280A(RG7446)是抗PD-L1的單克隆抗體，適用于PD-L1陽性患者。研究表明，在NSCLC患者中的總緩解率達(dá)到23%,在吸煙的患者中緩解率更高，此外在晚期三陰性乳腺癌中也表現(xiàn)出了持久的療效。上海創(chuàng)賽科技提供重組人PD-L1，rHu PD-L1-Fc蛋白,品牌：博飛美科，商品編號：C22-100-84f-500μg，價(jià)格8850元。

　　durvalumab(MEDI4736)是一種PD-L1抑制劑，用于治療非小細(xì)胞肺癌處于Ⅲ期臨床研究階段，對黑色素瘤的治療處于Ⅰ期臨床研究階段。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，durvalumab對于PD-L1陽性和陰性的患者的緩解率分別為39%和5%。目前durvalumab還被應(yīng)用于晚期鱗狀細(xì)胞癌生物標(biāo)志物驅(qū)動的Lung-MAP試驗(yàn)中。

　　pidilizumab是針對PD-1的人源性的IgG-1κ重組單克隆抗體，目前處于Ⅱ期臨床研究階段，擬適應(yīng)證包括大B細(xì)胞淋巴瘤、膠質(zhì)細(xì)胞瘤和多發(fā)性骨髓瘤。有研究表明pidilizumab聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)性濾泡型淋巴瘤有效,且患者耐受性良好。 MSB0010718C是一種PD-L1抑制劑，目前處于Ⅰ期臨床階段，正在進(jìn)行的適應(yīng)證包括乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌等。

　　AMP-514和AMP-224目前都處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。AMP-514計(jì)劃進(jìn)行的臨床適應(yīng)證包括晚期惡性腫瘤。AMP-224的臨床適應(yīng)證主要是晚期腫瘤,包括黑色素瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤及不確定的實(shí)體腫瘤等。

　　二、PD-1/PD-L1抑制劑對不同腫瘤的臨床療效

　　1、非小細(xì)胞肺癌 非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的臨床研究中，nivolumab和pembrolizumab在NSCLC經(jīng)治患者和其他患者中均顯示出較高的活性。 nivolumab治療NSCLC經(jīng)治患者，可以使總緩解率達(dá)到17%，緩解的持續(xù)時間可以達(dá)到18個月以上。所有劑量的研究顯示鱗狀細(xì)胞癌患者中位總生存期為9.2個月，非鱗狀細(xì)胞癌患者中位總生存期為10.1個月。

　　pembrolizumab(Keytruda)的總緩解率可達(dá)到21%。PD-L1陽性的NSCLC患者的總緩解率為19%~23%，PD-L1陰性的NSCLC患者的總緩解率為9%~13%。因此表達(dá)PD-L1的腫瘤對這些藥物更加敏感，但是在PD-L1陰性的患者中也有緩解的情況。 PD-L1抑制劑MEDI4736在所有的NSCLC患者中的總緩解率達(dá)到23%。其Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對PD-L1陽性和陰性的患者的緩解率分別為39%和5%。

　　因此MEDI4736對PD-L1陽性患者的緩解率更高。 此外針對NSCLC的287例患者，PD-L1高表達(dá)的患者接受MPDL3280A治療明顯比多烯紫杉醇效果好，患者ORR和PFS分別為:38%vs.13%,9.7個月vs.3.9個月。比較PD-L1陽性和PD-L1陰性的患者,ORR和PFS分別為：18%vs.8%，3.3個月vs.1.9個月。因此，MPDL3280A對PD-L1陽性患者的治療效果更好。

　　2、惡性胸膜間皮瘤 胸膜間皮瘤(pleuralmesothelioma,PM)是一種原發(fā)于胸膜間皮的罕見、侵襲性惡性腫瘤，治療選擇極其有限。一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)研究表明，在25例胸膜間皮瘤患者中，接受keytruda治療后總緩解率(ORR)為28%，且48%的患者病情穩(wěn)定，疾病控制率達(dá)到76%。20%以上患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，包括疲乏(24%)、惡心(24%)。研究中未發(fā)生治療相關(guān)不良事件的停藥,也無治療相關(guān)的死亡事件[30]。因此keytruda治療惡性胸膜間皮瘤疾病具有較好的療效。

　　三、展望

　　隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的提出，有關(guān)免疫治療與腫瘤基因突變關(guān)系的研究得到越來越多的關(guān)注。PD-1/PDL1免疫療法是當(dāng)前備受矚目的一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御腫瘤，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使腫瘤細(xì)胞死亡，適用于多種類型腫瘤。各研究機(jī)構(gòu)逐步開展相應(yīng)的臨床項(xiàng)目，調(diào)查單藥療法和聯(lián)合療法用于多種癌癥的治療，以發(fā)掘該類藥物的臨床價(jià)值。

　　目前，opdivo在日本已適用于黑色素瘤，在美國適用于黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌，在歐盟喜獲批黑色素瘤適應(yīng)證，同時opdivo用于肺癌治療的申請已獲得歐盟CHMP支持。 默沙東公司的keytruda在美國已獲批黑色素瘤適應(yīng)證，并有望近期通過非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)證批準(zhǔn)。同時keytruda黑色素瘤申請已獲得CHMP支持。而阿斯利康公司的MEDI4736和羅氏公司的RG7446目前尚未收獲任何適應(yīng)證。全球知名醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma預(yù)測，opdivo將成為最成功的PD-1免疫療法之一。

　　新靶點(diǎn)的研究和開發(fā)是目前抗體研究的趨勢。目前針對PD-1/PD-L1的研究比較集中，缺少新靶點(diǎn)的開發(fā)。同時隨著腫瘤聯(lián)合治療逐漸規(guī)范化，"免疫治療+"的模式也越來越清晰，成為未來腫瘤治療的方向。目前生存期延長2.5~6個月才能被認(rèn)為是有臨床意義，何種藥物組合可以達(dá)到這個新標(biāo)準(zhǔn)還有待研究。應(yīng)深入開展多種臨床試驗(yàn)，從而發(fā)現(xiàn)免疫治療藥物的最佳用藥方案，為安全、有效、合理的用藥提供依據(jù)。

　　上海創(chuàng)賽科技品質(zhì)提供標(biāo)準(zhǔn)品，細(xì)胞因子，培養(yǎng)基，醫(yī)藥中間體，原料藥，大包裝，生化試劑，實(shí)驗(yàn)室耗材，實(shí)驗(yàn)室儀器等生化產(chǎn)品,海量產(chǎn)品特價(jià)促銷中，歡迎來電咨詢!